省科学院动物研究所研发出治疗肺部疾病的新型PDE4抑制剂

近日，广东省科学院动物研究所创新药物与疾病动物模型研究中心联合广东药科大学、广州医科大学和北卡罗来纳大学教堂山分校在国际学术期刊《Journal of Medicinal Chemistry》（中科院一区）发表了题为“Design, Synthesis, and Evaluation of Selective PDE4 Inhibitors for the Therapy of Pulmonary Injury”的研究论文。该研究报道了活性磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂A5的结构设计、化学合成、抗炎活性筛选、对动物肺损伤的缓解作用评价及其分子机制研究。

PDE4作为治疗呼吸道疾病的重要靶点，具有广阔的应用前景。该研究通过靶向PDE4，设计并合成了两个系列共计43个全新结构的化合物。其中化合物A5在体外对PDE4具有高度的选择性抑制作用。在LPS诱导的Raw264.7和Beas-2B细胞模型中，A5以剂量依赖的方式抑制IL-6和TNF-α等炎症因子的表达，缓解了小鼠急性肺损伤（ALI）和小鼠慢性阻塞性肺疾病（COPD）过程中的炎症浸润和病理损伤，且有良好的安全性和肝微粒体稳定性。进一步机制研究表明A5可能是通过抑制cAMP 介导的p38 MAPK激酶磷酸化途径，发挥治疗肺部损伤的作用。

图1 研究思路

研究结果为临床治疗急性肺损伤和慢性阻塞性肺疾病等肺部疾病提供了新的理论依据和潜在的候选化合物，具有重要的科学意义和应用价值。该研究得到了广东省重点领域研发计划项目、广东省科学院发展专项等的资助。广东省科学院动物研究所李梦杰、李刚，以及广东药科大学刘源晖为共同第一作者，广东省科学院动物研究所姚宏亮为通讯作者。

文章链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02969

（供稿：创新药物与疾病动物模型研究中心 李梦杰）