新研究发现抑制肝肠CYP3A4酶活性可使害鼠不育剂减量增效
鼠害问题在全球范围内对农业生产和公共卫生构成重大挑战。传统的化学灭鼠法通过增加死亡率来降低种群数量，但存在持效期短、种群易反弹、抗药性突出、误杀非靶标动物以及污染环境等问题，而不育控制策略则通过降低生育率来控制种群数量，被认为是新一代鼠害可持续控制策略。炔雌醚（Quinestrol）是一种与雌激素受体高亲和力的人工合成雌激素，因其高效性、对雌雄均有效、易富集于脂肪增加持效等有点，展现出对害鼠不育控制的应用潜力。然而，炔雌醚的高起效剂量增加了应用成本和环境残留风险，同时降低了饵料的适口性，限制了其在鼠害控制实践中的推广应用。
广东省科学院动物研究所刘全生研究团队在前期的研究中发现，肝脏和肠道中富含的CYP3A4酶是不育剂吸收后至起效前阶段的重要降解酶（Su et al. 2017, 2019; 王宇杰等 2021）。最近，该研究团队通过联合序贯使用两种CYP3A4酶抑制剂和炔雌醚，发现可实现不育剂的减量增效，并揭示了其潜在的生理生化机制。相关研究成果分别以“Responses in organs, sperm, steroid hormones and CYP450 enzyme in male mice treated by quinestrol only or in conjunction with clarithromycin”和“The effect of ketoconazole and quinestrol combination on reproductive physiology in male mice”为题，分别发表在《Scientific Reports》和《Animals》期刊上。
研究1：炔雌醚与克拉霉素（Clarithromycin）联合使用的抗生殖效果结果表明：联合用药虽未进一步降低睾丸等器官重量，但显著减少了精子密度，且协同降低黄体生成素（LH）水平（图1）；克拉霉素可抑制CYP3A4酶的活性，降低了炔雌醚的代谢，从而提升了炔雌醚的抗生殖效能。
研究2：炔雌醚与酮康唑（Ketoconazole）联合使用的抗生殖效果的结果显示（图2-3）：低剂量炔雌醚（1.0 mg/kg）联合酮康唑（0.4 mg/kg）使用在10天内显著降低了精子密度、附睾重量和精子活力；30天后，虽然部分生殖参数恢复至对照水平，但精囊重量和血清睾酮水平仍较低。这可归功于酮康唑显著减少了炔雌醚在肝脏的代谢分解，实现了减量增效且延长了持效。
图1 克拉霉素和炔雌醚联合使用对雄性小鼠繁殖能力的影响
注：CK: 灌胃葵花籽油; Q1: 葵花籽油 + 1.0 mg/kg 炔雌醚; Q1 + C0.4: 0.4 mg/kg 克拉霉素 + 1.0 mg/kg 炔雌醚; Q1 + C2: 2.0 mg/kg 克拉霉素 + 1.0 mg/kg 炔雌醚; Q1 + C10: 10 mg/kg 克拉霉素 + 1.0 mg/kg 炔雌醚。
图2 酮康唑和炔雌醚联合使用10天后（A-C）和30天后（D-E）对雄性小鼠精子密度和活力的影响
注：CK: 灌胃葵花籽油; Q1: 葵花籽油 + 1.0 mg/kg 炔雌醚; Q1 + K0.4: 0.4 mg/kg 酮康唑 + 1.0 mg/kg 炔雌醚; Q1 + K2: 2.0 mg/kg 酮康唑 + 1.0 mg/kg 炔雌醚; Q5: 葵花籽油 + 5.0 mg/kg 炔雌醚; Q5 + K0.4: 0.4 mg/kg 酮康唑 + 5.0 mg/kg 炔雌醚。
图3 酮康唑和炔雌醚联合使用10天后（A-B）和30天后（C-D）对雄性小鼠血清激素的影响
注：CK: 灌胃葵花籽油; Q1: 葵花籽油 + 1.0 mg/kg 炔雌醚; Q1 + K0.4: 0.4 mg/kg 酮康唑 + 1.0 mg/kg 炔雌醚; Q1 + K2: 2.0 mg/kg 酮康唑 + 1.0 mg/kg 炔雌醚; Q5: 葵花籽油 + 5.0 mg/kg 炔雌醚; Q5 + K0.4: 0.4 mg/kg 酮康唑 + 5.0 mg/kg 炔雌醚。
以上两项研究证实，抑制CYP3A4酶活性可增强炔雌醚的不育作用，还可降低有效剂量，减少应用成本和环境残留。这为害鼠不育剂减量增效研发提供了新视角，有望加速害鼠不育剂在实践中的应用。
上述两项研究均得到国家自然科学基金、广东省自然科学基金、广东省科学院科技发展专项等项目的资助。广东省科学院动物研究所为论文第一完成单位，博士后纪羽和毕业生王宇杰为共同第一作者，广东省科学院动物研究所刘全生研究员为通讯作者。
（供稿：动物生态与进化研究中心 纪羽、刘全生）
全文链接：
https://www.nature.com/articles/s41598-024-78752-1
https://www.mdpi.com/3038178